短链脂肪酸在肠道菌群调节人体能量代谢中的作用

SCFAs是肠道菌群发酵膳食纤维的终产物，是指碳原子数为1~6的溶于水的游离脂肪酸，其中乙酸、丙酸和丁酸含量最高。糖尿病患者肠道菌群失调可引起肠道 SCFAs 含量减少，从而减弱SCFAs 调节宿主能量平衡的作用。移植正常人的肠道菌到患者肠道内，恢复其SCFAs水平，对胰岛素抵抗有治疗作用。但也有报道SCFAs的增加，又可促进机体从食物残渣中吸收能量，升高肥胖风险。决定SCFAs保健作用向致病作用转化的具体机制还不清楚。在本文中，我们主要介绍SCFAs 的产生及其作用。以乙酸、丙酸和丁酸为例，阐述SCFAs 对能量吸收及利用的影响，从而为临床 SCFAs 干预肥胖及相关代谢病提供理论指导。

一、SCFAs的生成、吸收与代谢

（一）SCFAs生成

SCFAs 大部分产生在盲肠和近端结肠。肠道中的拟杆 菌 门（Bacteroidetes）和 厚 壁 菌 门（Firmicutes）是 产 生SCFAs 的两门优势菌，分别占肠道菌群总量的 20%和 60%左 右 ，变 形 菌 门（Proteobacteria）（5% ~10%）和放线菌门（Actinobacteria）（3%）相对较少。厚壁菌门（如柔嫩梭菌和真杆菌）和拟杆菌门（如紫单胞菌属）均可以产生丁酸。韦荣球菌科（Veillonellaceae）可以将乳酸转化成丙酸，硫酸还原性细菌（变形菌门）可以利用乳酸产生乙酸和硫化氢。拟杆菌门的密度和大肠中的某种SCFA浓度呈正比，其可将琥珀酸转化成丙酸。

食物的种类和肠道蠕动速度会影响肠道菌群的组成。食物结构决定了肠道菌群谱，食物纤维素通过细菌发酵产生SCFAs，为肠道菌群提供能量和养分。抗性淀粉或膳食纤维等复杂的碳水化合物在小肠不能被分解消化，进入大肠后成为肠道菌群产生 SCFAs 的主要原料。燕麦麸中的β-葡聚糖、芸豆中的抗性淀粉以及α-半乳糖在肠道发酵后产生的SCFAs最多。肠道SCFAs中最丰富的是乙酸、丙酸和丁酸，其浓度之比约为3∶1∶1，三者总和占SCFAs的95%以上。另外，未消化的蛋白质及多肽也是肠道菌群发酵反应的底物，它们的代谢产物有支链脂肪酸、胺类、酚、吲哚和硫醇等，其产量取决于复杂碳水化合物的数量和类型。

肠道菌群的多样性以及食物在肠道的停留时间对SCFAs 的产生起着重要的作用。结肠蠕动速度加快，导致食物残渣停留时间缩短，发酵底物被提前排泄掉。肠道蠕动时间决定了肠道菌群的组成、浓度以及底物利用率，最终影响了SCFAs产生的种类和数量。因此，通过调节肠道蠕动来调节SCFAs的产生，对临床应用具有重要的意义。

（二）SCFAs的吸收与代谢

大部分SCFAs通过结肠上皮细胞顶膜吸收，其中包括四种经典的吸收模式：

（1）SCFAs的非离子扩散吸收；

（2）与碳酸氢盐以1∶1比例交换吸收；

（3）通过氢耦合的单羧酸转运蛋白-1（monocarboxylate transporter 1, MCT-1）、MCT-2和 MCT-4 吸收；

（4）通过钠耦合的 MCT-1 吸收。少部分SCFAs在盲肠、升结肠或横结肠吸收后进入肠系膜上静脉，大部分SCFAs在降结肠和乙状结肠吸收后进入肠系膜下静脉，最后两者汇入门静脉，经肝脏进入体循环。乙状结肠和直肠吸收的SCFAs也可以经由骨盆丛绕过肝脏，进入下腔静脉，直接进入体循环。除吸收和被细菌利用外，有 5%~10％的SCFAs随粪便排泄。

二、SCFAs的作用

（一）SCFAs受体

SCFAs 受体属于 G 蛋白偶联受体 40（G protein-coupledreceptor 40，GPR-40）家族，包括 GPR-40、GPR-41、GPR-43以及其他家族的 GPR-84 和 GPR-120。SCFAs 可以结合GPR-41 和 GPR-43 来调节饱腹激素的分泌，降低食欲的同时增加能量消耗，改变宿主能量平衡，最终减轻体重。GPR-41对丙酸最敏感，其次是乙酸和丁酸。GPR-43对这三种 SCFAs 的敏感程度相似。人结肠组织可以表达 GPR-41和GPR-43。在肠上皮细胞，脂肪细胞和免疫细胞中表达的羟基羧酸受体 2（GPR-109a）是丁酸的特异受体，只结合丁酸。此外，乙酸和丙酸也可以通过肾脏和血管平滑肌细胞中的嗅觉受体51E2调节血压。

（二）SCFAs调节能量摄入

SCFAs 通过肠-脑轴调节能量摄入：SCFAs 可以通过刺激肠道黏膜 L 细胞分泌激素，特别是胰高糖素样肽-1（GLP-1）和酪酪肽（peptide tyrosine-tyrosine，PYY）而发挥作用。这两种肠道激素通过作用下丘脑的阿片促黑素皮质素原（pro-opiomelanocortin，POMC）和神经肽 Y（neuropeptideY，NPY）神经元降低食欲，抑制胃内容物排空和胃酸分泌，引发饱腹感。

在动物实验中发现，可发酵碳水化合物（低聚果糖等）在盲肠和近端结肠促进 L 细胞的分化，从而刺激 GLP-1 和PYY的表达。SCFAs在此作用中扮演信号分子的角色。在小鼠实验中，全身敲除 GPR-43 引起 GLP-1 基线水平降低43%[16]。在正常小鼠结肠加入丙酸（180 mmol/L），可刺激GLP-1和PYY 分泌，使门静脉两种激素的水平升高。但在GPR-43缺失的小鼠中，这种升高现象受到抑制[17]。这些实验从正反两方面说明 SCFAs 利用 GPR-43 受体刺激 L 细胞分泌GLP-1和PYY。此外，Wichmann 等[18]比较了正常小鼠和无菌小鼠产生 GLP-1 的差异，发现缺少 SCFAs 的无菌小鼠，血浆 GLP-1 的水平较高。高水平的 GLP-1 减慢了肠道蠕动速率，增加营养吸收。

（三）SCFAs调节能量利用

动物实验表明SCFAs可以减轻体重。有研究发现丁酸钠有减肥的作用：在高脂饮食造成的肥胖小鼠模型中，将丁酸钠按食物重量5%加入料块中，可减轻高脂饲料引起的小鼠体重增加，产生减肥效果。其机制与刺激能量消耗和增加脂肪氧化有关。

有研究发现肥胖患者肠道和排泄物中SCFAs的浓度比正常人高，尤其是丙酸，但拟杆菌门与厚壁菌门的比值降低，作者推测这两种菌比值的变化与肥胖有很大的关系，是肥胖患者肠道内的“肥胖细菌”改变了结肠发酵食物残渣的方式，使得 SCFAs 浓度升高以及体重的增加[24]。但是人体试验的数据结果差异很大，拟杆菌门和厚壁菌门的比值有升高、降低或者不变化等报道，因此肥胖患者SCFAs浓度升高的原因还需要进一步研究。进一步研究的结果证明，能产生大量丁酸的膳食纤维可以控制体重增加和提高胰岛素敏感性，例如抗性淀粉、菊粉、低聚果糖、聚右旋糖和低聚半乳糖等。在摄入富含植物多糖的食物之后，单糖和二糖的浓度都有增加。

SCFAs可以调节产热相关蛋白的表达。丁酸钠可以通过增加棕色脂肪中的两个产热相关蛋白（过氧化物酶体增殖物激活受体 γ 辅助激活因子-1α 和解偶联蛋白-1）的表达，来增加能量消耗和脂肪氧化，从而减轻小鼠体重。另外，给高脂饮食的小鼠喂乙酸，可以不改变摄食就降低脂肪含量和脂肪肝，这与肝脏中产热相关蛋白（过氧化物酶酰基辅酶A 氧化酶1，肉碱O-棕榈酰转移酶 1和 解偶联蛋白 2）的表达增加有关。

三、总结

肥胖发病率在全球范围快速增加，现有的减肥方法或药物远不能满足市场需求。对新型减肥方法的需求迫在眉睫。肠道菌群调节能量代谢的作用已得到广泛的重视。作为肠道菌群的信号分子，有关SCFAs的研究发展迅速。尽管人们对SCFAs的各种作用机制的理解不断更新，但目前仍然无法解释实验中出现的各种矛盾的结果。例如，SCFAs 可以通过细胞表面受体刺激 GLP-1 的分泌，但为什么无菌小鼠体内GLP-1的水平却高于正常小鼠？这可能是由于无菌小鼠能量不足导致肠道代偿，分泌更多的 GLP-1来减慢肠道的蠕动，增加营养吸收。此外，也可能存在SCFAs以外的GLP-1调节机制。SCFAs刺激瘦素产生的作用是否可以克服瘦素抵抗引起的代谢紊乱，乙酸是否会在人体下丘脑产生抑制食欲效应等问题，均有待解决。为什么乙酸即可以抑制又可刺激食欲，机制有待探讨和验证。氨基酸和SCFAs在肠道菌群调节能量代谢的相对地位，也有待研究。