衣康酸的生物学功能有哪些？

衣康酸是一种有机不饱和二羧基酸，是线粒体三羧酸（ＴＣＡ）循环产生的重要代谢产物。１８３６年，瑞士化学家ＳａｍｕｅｌＢａｕｐ首次在柠檬酸蒸馏产品中发现了衣康酸。目前，衣康酸的生产主要是通过微生物合成途径实现的，可以生产衣康酸的微生物主要包括丝状真菌、酵母、担子真菌、细菌等。直到２０１１年，在哺乳动物免疫细胞中才首次发现了衣康酸的生物合成。２０１３年，哺乳动物衣康酸的生物合成途径才首次被揭示出来。因此，本文主要就最新发现的衣康酸的生物学功能进行综述。

１衣康酸的抗菌功能

衣康酸是通过抑制细菌异柠檬酸裂解酶（ＩＣＬ）活性发挥抗菌作用的。ＩＣＬ是乙醛酸循环中的关键酶，且乙醛酸循环不存在于动物体内，但却是细菌生存的关键。当处于慢性感染状态时，细菌营养代谢发生明显改变，即优先利用脂肪酸β－氧化产生的碳源。同时，细菌糖酵解效应降低，乙醛酸循环效应提升，以维持ＴＣＡ循环和通过糖异生途径吸收碳源。某些病原菌（如肺结核分枝杆菌、肠道沙门氏菌）在动物体内存活的关键正是由于ＩＣＬ的作用，而且ＩＣＬ只存在于原核生物、低等真核生物和植物中，因此ＩＣＬ是研发抗菌药物的一个理想靶点。

２衣康酸是新的抗肿瘤靶点

与正常机体细胞相比，肿瘤细胞消耗大量的葡萄糖，释放糖酵解代谢产物，具有较高的糖酵解速率。肿瘤细胞与Ｔ细胞竞争葡萄糖等养分，而且其代谢产物（如乳酸），参与巨噬细胞极化作用，提升血管内皮生长因子含量和精氨酸酶活性，促使机体巨噬细胞向肿瘤细胞方向转变。这种极化作用通过改变葡萄糖代谢的关键信号，促使细胞发生代谢重组。研究表明，患肿瘤小鼠的巨噬细胞中衣康酸水平显著提升，在肿瘤形成过程中起着重要的作用，同时利用慢病毒短发夹ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）技术阻止肿瘤细胞衣康酸的生成，结果证实衣康酸是通过ＯＸＰＨＯＳ途径产生的活性氧（ＲＯＳ）促进肿瘤生长，同时伴随着ＲＯＳ激活肿瘤细胞丝裂原活化蛋白激酶（ＭＡＰＫ）信号通路。因此，以衣康酸和ＲＯＳ为靶点的细胞代谢基础的抗肿瘤治疗手段具有广泛的应用前景。

３衣康酸的抗炎症功能

衣康酸是机体内源免疫系统重要的效应器分子。机体受到应激时，免疫细胞（如巨噬细胞）会合成并分泌衣康酸。合成的衣康酸通过抑制促炎症细胞因子的产生发挥抗炎症作用，保护细胞抵抗过氧化氢（Ｈ２Ｏ２）的氧化发挥抗氧化功能。最近研究表明，衣康酸是通过激活细胞核因子Ｅ２相关因子２（Ｎｒｆ２）发挥抗炎症功能的。Ｎｒｆ２是细胞应对氧化和亲电子应激时的调控细胞保护反应的主要转录因子。在正常条件下，Ｋｅｌｃｈ样ＥＣＨ相关蛋白１（ＫＥＡＰ１）与胞质中的Ｎｒｆ２结合，通过蛋白酶体系统促进Ｎｒｆ２蛋白降解。

４衣康酸的抗氧化功能

氧化应激是机体遭受各种有害刺激时，体内产生大量的ＲＯＳ，引起氧化－抗氧化平衡失调，从而导致细胞和组织的生理病理反应。ＲＯＳ包括分子氧及各种细胞氧化代谢产物，如超氧阴离子、羟自由基、Ｈ２Ｏ２、过氧亚硝基等。衣康酸的抗氧化功能主要是通过Ｋｅａｐ１⁃Ｎｒｆ２⁃ＡＲＥ（抗氧化反应序列元件）通路完成的。衣康酸促使Ｎｒｆ２与Ｋｅａｐ１解离而激活，激活后的Ｎｒｆ２进入到细胞核，与ＡＲＥ结合，促进血红素氧化酶－１（ＨＯ⁃１）、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ：醌氧化还原酶１（ＮＱＯ１）、γ－谷酰基半胱氨酸连接酶催化亚基（ＧＣＬＣ）等基因的表达，提高机体的抗氧化能力。

５衣康酸的抗病毒功能

目前研究表明，衣康酸不是直接发挥抗病毒功能的，而是通过细胞代谢重组的方式间接完成的。细胞病毒识别受体主要包括ＤＮＡ感受器环磷酸鸟苷－腺苷酸合成酶（ｃＧＡＳ）和ＲＮＡ感受器视黄酸诱导基因－I（ＲＩＧ⁃I）和黑色素瘤分化基因－５（ＭＤＡ⁃５）。ｃＧＡＳ通过转接蛋白干扰素基因刺激因子（ＳＴＩＮＧ）发挥信号转导作用，促进干扰素α／β（ＩＦＮα／β）等抗病毒细胞因子的产生，发挥抗病毒作用。适量的ＩＦＮα／β有助于保护细胞抵抗病毒感染，但是过量的ＩＦＮα／β导致细胞发生病理变化。

６衣康酸的营养代谢调控功能

作为ＴＣＡ循环的代谢产物，衣康酸在营养代谢调控方面起着重要的作用。在糖酵解过程中，６－磷酸果糖在磷酸果糖激酶１（ＰＦＫ１）作用下转变成１，６－二磷酸果糖，且这一过程是不可逆的，是糖酵解过程中的限速步骤。而ＰＦＫ２也可催化６－磷酸果糖，但其产物是２，６－二磷酸果糖。２，６－二磷酸果糖通过别构效应激活ＰＦＫ１，进而使糖酵解过程继续进行。在体内，２，６－二磷酸果糖是最强的ＰＦＫ１激活剂，其效率远超过腺苷三磷酸（ＡＴＰ）。因此，调控ＰＦＫ２活性可以实现调控糖酵解途径的目的。研究表明，衣康酸具有抑制ＰＦＫ２活性的作用。这种抑制作用的结果是，减少２，６－二磷酸果糖生成，降低ＰＦＫ１活性，进而干扰糖酵解途径，导致终产物丙酮酸减少。丙酮酸进入ＴＣＡ循环是机体能量代谢的关键。在免疫应激状态下，衣康酸的这种抑制作用类似一种“阀门”，从源头上减少了能量物质的供给，有利于减少能量消耗，甚至降低脂肪酸合成，有利于蛋白质沉积。

展望

随着哺乳动物体内合成途径被揭示出来，衣康酸的多生物学功能特性逐渐引起了人们的兴趣。机体受到病原侵袭或应激时，细胞合成并分泌的衣康酸在免疫调节、抗氧化、抗菌、抗病毒等方面发挥着重要的作用，有望在生物医药、生物材料、食品安全等方面得到广泛的应用。另外，通过抑制ＰＦＫ２和ＳＤＨ活性，衣康酸调控机体营养代谢功能的机制尚需进一步深入研究。在畜禽养殖方面，衣康酸是否能够提高畜禽抗应激能力和生产性能值得进一步研究，以期促进畜禽养殖业的健康发展。